Імуноглобуліни

ІМУНОГЛОБУЛІ́НИ (від імуно… і лат. globulus — кулька) — група глобулярних гліко­протеїнів хребетних тварин і людини, яким властива активність антитіл (тобто звʼязува­н­ня з антигенами, зокрема мікробами, вірусами тощо). Часто терміни «І.» та «антитіла» використовують як синоніми. І. мають 2 осн. біол. функції: на поверх­невій мем­брані В-лімфоцитів вони є рецепторами, що роз­пі­знають різні антигени, а в біол. рідинах (насамперед у крові) — антитілами — гол. складовою гуморал. імун. системи. Типова молекула І. має молекулярну масу бл. 150 тис. Да і складається з 4-х поліпептид. ланцюгів — 2-х однакових легких (L) та 2-х однакових важких (H), зʼ­єд­наних між собою дисульфід. звʼязками. Кожен з ланцюгів має типову просторову структуру з 80–110 амінокислот. залишків, що нагадує глобулу, — т. зв. домен. Від­повід­но, у легкому ланцюзі є 2, у важкому — 4 домени. Порівня­н­ня первин. структури (амінокислот. послідовності) поліпептид. ланцюгів (легких з легкими і важких з важкими) у І. різної специфічності засвідчує, що вона практично однакова на СООН-кінці ланцюга (т. зв. кон­стантні р-ни) та вкрай мінлива на NH2-кінці ланцюга (варіабел. р-ни). Тому у важкому ланцюзі виділяють 1 NH2-кінцевий варіабел. (VH) та 3 кон­стантні (СН1, СН2 і СН3) домени, а у легкому ланцюзі — 1 NH2-кінцевий варіабел. (VL) та 1 кон­стант. (СL) домени. У варіабел. домені важкого і легкого ланцюгів І. наявні ділянки гіперваріабельності їхньої первин. структури (їх називають ділянками, що ви­значають специфічність антитіл — CDR). Це саме ті амінокислоти, що беруть участь у формуван­ні актив. центру антитіла (паратопу) — унікал. просторової структури, яка від­повід­ає за специфічність І. (антитіл) і за звʼязува­н­ня антитіл з антиген. детермінантами (епітопами) від­повід­них антигенів. За­звичай один актив. центр антитіла (паратоп) формується 3-ма CDR варіабел. домену важкого ланцюга (VH) та 2–3-ма CDR варіабел. домену легкого ланцюга (VL). Це зумовлює різномані­т­тя антитіл з міль­йонами (або мільярдами) різних специфічностей. Усього у типовій молекулі І. — мономері — є 2 активні центри, кожен з яких формується за рахунок взаємодії VH та VL доменів NH2-кінцевих амінокислот. послідовностей, від­повід­но, важкого і легкого поліпептид. ланцюгів І. Обʼ­єд­нані VH та VL домени називають варіабел. (Fv) фрагментом. Традиційно у структурі І. виділяють також фрагменти, які отримують за рахунок обмеженого протеолізу І. Це Fab-фрагмент (містить актив. центр антитіла), який складається з 2-х доменів (VH+СН1) важкого і 2-х доменів (VL+СL) легкого поліпептид. ланцюгів, та Fc-фрагмент (кри­сталізується), який складається з 4-х кон­стант. доменів (СН2+СН3) обох важких поліпептид. ланцюгів. У СH2 доменах є т. зв. шарнірна ділянка, структура якої спричиняє певну гнучкість молекули І., що важливо для просторової взаємодії Fv-фрагмента антитіл з епітопом антигена. Амінокислотні послідовності кон­стант. (СООН-кінцевих) ділянок і важкого, і легкого поліпептид. ланцюгів І. різних специфічностей схожі між собою, але мають і від­мін­ності, які впливають на такі біол. (регуляторні) функції І., як активація комплементу, пере­несе­н­ня через плаценту, звʼязува­н­ня з різними клітинами та їхня активація, антиген­ні властивості І., час їхнього існува­н­ня тощо. Ці від­мін­ності у структурі кон­стант. ділянок важких ланцюгів І. ви­значають їхні класи (або ізотипи), а від­мін­ності у структурі легких ланцюгів — їхні типи. У ссавців є 5 класів І. — IgG, IgM, IgD, IgA та IgE (від­повід­но до 5-ти класів важких ланцюгів — γ, µ, δ, α та ε) і 2 типи легких ланцюгів — κ та λ. Кожен із типів легких ланцюгів може зʼ­єд­нуватися з кожним класом важких ланцюгів. Найпоширенішим класом І. є IgG. Антитіла цього класу є гол. складовою гуморал. антитіл, особливо при вторин. імун. від­повіді. Їх пере­важно використовують в імунодіагностиці та як терапевт. антитіла. IgM існують у 2-х структур. формах — мономерній та пентамерній, які мають різні біол. функції. Мономер IgM — це чотирьохланцюгова молекула з додатк. кон­стант. доменом (Сµ4) у кожному важкому ланцюзі. Мономерні IgM входять до складу мем­бран. рецепторів, що роз­пі­знають антигени (рецептор В-клітин — ВСR). Тоді IgM мають додатковий транс­мем­бран. пептид і знаходяться на поверх­невій мем­брані не­зрілих (наївних) В-лімфоцитів. Пентамерні IgM складаються з 5-ти мономер. IgM і тому мають 10 актив. центрів антитіл. Вони синтезуються пере­важно у початк. період гуморал. імун. від­повіді. До ви­значе­н­ня структури протеїнів за структурою генів, що їх кодують, структура IgD була найменш ві­домою з І., тому що IgD у ви­гляді мономерів також входять до складу мем­бран. рецепторів В-лімфоцитів. IgA можуть мати ви­гляд мономерів та димерів за рахунок по­єд­на­н­ня 2-х мономерів через звʼязувал. (J) ланцюг дисульфід. звʼязками. IgA ві­ді­грають вирішал. роль у нейтралізації бактерій і вірусів, зокрема ВІЛ, у епітелії урогеніталій, дихал. шляхів, шлунк.-кишк. тракту. IgE беруть участь у формуван­ні протигельмінт. імунітету та у роз­витку алергій. Вони звʼязуються з алергенами та активують викид гістаміну тучними клітинами. Кожен важкий ланцюг молекули IgE (як і IgM) має додатковий, 4-й кон­стант. домен (Сε4). Отже, у кожній молекулі І. можна виділити 2 частини, які від­повід­ають за різні біол. функції: звʼязува­н­ня з антигеном (притаман­на VH і VL доменам і не залежить від класу важкого ланцюга чи типу легкого ланцюга молекули антитіла) й ефекторну, або регуляторну (притаман­на Fc-фрагменту антитіл і ви­значається класом І.). Реалізація ефектор. властивостей І. (напр., активація комплементу, опсонізація антигенів, де­грануляція еозинофілів та тучних клітин, транс­плацентарне пере­несе­н­ня або активація протипухлин. імунітету) ви­значається наявністю на клітинах-мішенях рецепторів (т. зв. Fc-рецепторів) до від­повід. структур на Fc-фрагментах І. Мономерні рецепторні І. (IgM і IgD) синтезуються В-лімфоцитами, ін. І. — плазматич. клітинами. Для кодува­н­ня поліпептид. ланцюгів І. повин­ні існувати складні генет. механізми, що перед­бачають створе­н­ня значного різномані­т­тя актив. центрів антитіл (або Fv-фрагментів І.). Гени, що кодують поліпептидні ланцюги І., роз­ташовані на різних хромосомах. У людини, напр., локус генів для всіх класів важких ланцюгів І. роз­ташований на хромосомі 14, для легкого ланцюга κ — на хромосомі 2, для ланцюга λ — на хромосомі 22. Кожна група генів для важких ланцюгів І. повин­на містити інформацію щодо різних VH доменів для досягне­н­ня значного різномані­т­тя антитіл, а також для структур кон­стант. ділянок І. — для різних класів І. Група генів для легких ланцюгів І. повин­на мати інформацію для різних VL доменів і одного з СL. Різномані­т­тя VH доменів важких ланцюгів І. формується здебільшого за рахунок ймовірнісної соматич. рекомбінації V (варіабел.), D (різноманіт.) та J (обʼ­єд­нувал.) сегментів генів, які тандемно роз­ташовані на хромосомі, та їхнього обʼ­єд­на­н­ня у VH ген. Цей VH ген кодує однакові VH домени усіх антитіл, що синтезуються однією В-клітиною або її нащадками, зокрема плазматич. клітиною, незалежно від класу синтезованого важкого ланцюга І. Треба мати на увазі, що при пере­ключен­ні синтезу одного класу І. на ін. за рахунок обʼ­єд­на­н­ня того ж VH гена з ін. Сн геном (напр., при пере­ключен­ні з IgМ на IgG клас) від­буваються зміни у VH гені за рахунок соматич. гіпермутацій. Комбінація обох (VH, VL) доменів сприяє формуван­ню різноманітності специфічностей антитіл, але, на від­міну від VH гена, VL ген формується тільки за рахунок соматич. рекомбінації V та J сегментів. В організмі І. у ви­гляді антитіл ві­ді­грають провід­ну роль в адаптив. імунітеті до бактерій, вірусів, ін. чужорід. структур. Штучно отримані І. широко використовують у медицині для діагностики та терапії хвороб, а також в екс­перим. біо­логії і медицині. Серол. методи діагностики (див. Імунодіагностика) ґрунтуються на виявлен­ні антигенів збудників інфекц. захворювань за допомогою І. певної специфічності або ви­значен­ні титрів антитіл до антигенів збудника в сироватці крові хворого. Ви­значе­н­ня рівня специфіч. І. в динаміці роз­витку захворюва­н­ня дає змогу під­твердити сумнів. діа­гноз. Ви­значе­н­ня рівня антитіл різних класів може надати додатк. інформацію для диференціал. діагностики, напр., під­вище­н­ня рівня IgA спо­стерігається при алкогол. цирозі печінки, IgM — при первин. біліар. цирозі, IgG — при аутоімун. гепатиті. Діагностика деяких захворювань ґрунтується на виявлен­ні І. проти антигенів влас. організму, напр., діагностика аутоімун. захворювань (див. Імун­ні захворюва­н­ня, Імунопатологія) або стану вагітності, при якому спо­стерігається поява І. проти хоріоніч. гонадотропіну людини. З терапевт. метою використовують поліклонал. антитіла (І. різної специфічності), які отримують унаслідок імунізації під­дослід. тварин, або моноклонал. антитіла (І. однієї специфічності), що синтезуються гібридомами — культурами клітин, які походять від єдиного попередника — клітини-гібрида мієлом. клітини та В-лімфоцита. Збагачені антитілами певної специфічності фракції І. людини (протикоровий, протистафілокок. І.) або тварин (протидифтерійна сироватка коней) використовують для терапії інфекц. захворювань. Терапевт. моноклонал. антитіла за­стосовують для лікува­н­ня аутоімун. (ревматоїд. артрит, множин. склероз, псоріаз) та онкол. (лімфома Ходжкіна, колоректал. рак, рак голови, шиї, молоч. залози) захворювань. Уведе­н­ня терапевт. І. є осн. способом лікува­н­ня деяких імунодефіцитів, попередже­н­ня роз­витку резус-конфлікту під час вагітності та при гемолітич. анемії новонароджених. Однак, уведе­н­ня людині чужорід. І. (особливо І. тварин) часто викликає імун­ну від­повідь, наслідком якої стає алергічна реакція. Зниже­н­ня алерген­ності та імуноген­ності терапевт. І. можливе за рахунок зменше­н­ня їхньої молекуляр. маси або гуманізації — пере­несе­н­ня за допомогою методів ген­ної інженерії регіонів антитіл тварин, що ви­значають їхню комплементарність до антигенів, у структуру антитіл людини. Як терапевт. І. нині широко використовують моноклонал. І. людини, гуманізовані І. тварин, рекомбінантні одноланцюгові варіабел. фрагменти І., т. зв. scFv-антитіла з молекуляр. масою 25–30 кДа; scFv-антитіла — 2 варіабел. домени І. (важкого і легкого ланцюга, від­повід­но), зʼ­єд­нані невеликим пептидом (лінкером), а також наноантитіла верблюда з молекуляр. масою бл. 15 кДа, що є одним варіабел. доменом важкого ланцюга І. Низькомолекулярні антитіла (моно- та мультивалентні) все частіше використовують в екс­перим. та клін. медицині для лікува­н­ня хвороб Паркінсона, Альцгаймера, СНІДу, а також у тест-системах для виявле­н­ня токсинів різного походже­н­ня. І. широко за­стосовують у методах протокової цитофлуориметрії, мікро­скопії, імунохім. методах (див. Імунохімія). Напр., в основі імунофлуоресцент. методів дослідж. лежить викори­ста­н­ня конʼюгатів І., специфіч. до певних клітин. структур (актину, мікротрубочок, ядра), з флуоресцент. мітками, що до­зволяє ви­вчати внутр.-клітин­ні процеси. Сучасні методи дослідж. структури І. (рентґенів. кри­стало­графія, компʼютерне моделюва­н­ня структури) надають інформацію, необхідну для створе­н­ня на основі І. методами білк. інженерії нових біо­технол. продуктів із за­даними властивостями.

Завантажити статтю