Мітохондріальні хвороби

Визначення і загальна характеристика

МІТОХОНДРІА́ЛЬНІ ХВОРО́БИ — захворювання, що найчастіше зумовлені генетично детермінованими структурними та функціональними дефектами мітохондрій і супроводжуються порушенням енергетичного забезпечення клітин. Мітохондрії — одні з найбільших органел клітини, при­та­манні усім евкаріотичним клітинам, окрім еритроцитів і зрілих кератиноцитів. Для таких захворювань характерні:

• переважно материнський тип успадкування (передаються від матері до дітей);
• гетероплазмія (всередині однієї клітини можуть одночасно співіснувати нормальні й мутантні мітохондріальні ДНК);
• реплікативна сегрегація (клітинний розподіл мутантних і нормальних мітохондрій);
• висока швидкість виникнення мутацій (відсутність «гістонового захисту», відносно недосконала система репарації, висока схильність до ушкоджень вільними радикалами при аеробному окисненні).

Оскільки мітохондрії виконують функцію метаболічного центру та відповідають за виробництво енергії у вигляді АТФ, у випадку їхнього пошкодження страждають ті клітини та органи, що споживають велику кількість енергії — клітини скелетних м’я­зів і серцевого м’яза, екзокринні клітини підшлункової залози, овоцити, сітківка очей, нирки.

Нині відомо понад 200 М. х. У їхній клініці трапляються патології різних органів та систем, але домінують ураження ЦНС та м’язової тканини. За типом порушень М. х. поділяють на:

• первинні (відбуваються мутації мітохондріальних чи ядерних ДНК);
• вторинні (виникає дисфункція метаболічних систем мітохондрій внаслідок дії різних пошкоджувальних факторів). 

За типом мутацій розрізняють: 

• місенс — мутантні хвороби (нейроофтальмопатія Лебера; пігментний ретиніт); 
• захворювання, викликані мутаціями в генах транспортних РНК: синдроми MERRF (міоклонус-епілепсія, рвані червоні волокна) та MELAS (мітохондріальна енцефалопатія, лактат-ацидоз, інсультоподібні епізоди); 
• захворювання, спричинені делеціями або дуплікаціями мітохондріальних ДНК (синдром Кернса–Сейра; синдром Пірсона; асиметричний птоз; дилатаційна кардіоміопатія); 
• захворювання, викликані мутаціями, що знижують число копій мітохондріальних ДНК (летальна інфантильна дихальна недостатність; синдром молочнокислого ацидозу); 
• хвороби, спричинені мутаціями в ядерних ДНК (фумарова і глутарова ацидемії).

За типом успадкування М. х. класифікують на:

• захворювання, асоційовані з мутаціями мітохондріального геному (материнський тип успадкування) — MELAS, MERRF, нейропатія, атаксія та пігментний ретиніт (NARP), міонейрогастростеціальні порушення та енцефалопатія (MNGIE), синдром Пірсона, хвороба Кернса–Сейра, спадкова ней­роофтальмопатія Лебера (LHON), діабет з глухотою; 
• хвороби, при яких мутації відбуваються в генах ядерних ДНК, що кодують синтез ферментів дихального ланцюга — порушення функцій мітохондрій (аутосомно-рецесивний, аутосомно-домінантний, Х-зчеплений) — Синдром Лея, хвороба Альпера, захворювання, пов’язані із порушенням метаболізму молочної та піровиноградної кислот (MCAD, SCAD, SCHAD, VLCAD, LCHAD), глутарова ацидурія, летальна дитяча кардіоміопатія, атаксія Фрідрайха, синдром деплецій мтДНК, дефіцит піруваткарбоксилази, фумарова недостатність.

Симптоматика та діагностика мітохондріальних хвороб

Типові симптоми М. х.: м’язові болі, слабкість і атрофія мускулатури, нездатність до фізичних навантажень, опущення верхніх повік, ушкодження периферійних нервових волокон, судоми, відсутність рефлексів, атрофія зорового нерва, нейросенсорна глухуватість, мігрень, летаргійні стани, порушення психомоторного розвитку (рухові акти, трудова діяльність, навички та вміння), недоумкуватість, розлад па­­м’яті, уваги, мислення, мови та поведінки. Характерна полісиндромність уражень із частим залученням нервової системи органа зору, серця та м’язів. Має місце проградієнтність перебігу з негативною динамікою та збільшенням симптомів ураження різних органів і систем. Більшість захворювань виявляється в дитячому та молодому віці.

Діагностика М. х. ґрунтується на клін.-генеальних, молекулярно-генетичних та морфологічних (біопсія) аналізах, біохімічному методі вивчення (лактат, піруват, лужна фосфатаза, аланін) та використанні додаткових методів дослідження (огляд очного дна, ультразвукова діагностика внутрішніх органів, електро-, рео- та ехоенцефалографії, комп’ютерна і магнітно-резонансна томографії). Під час додаткового обстеження таких пацієнтів виявляють підвищений рівень лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, креатинфосфокінази; гіпоглікемію; гематурію; підвищення швидкості осідання еритроцитів; рабдоміоліз (виявлення феномену «рваних» червоних волокон RRF при світловій мікроскопії біоптат м’язів); лактат-ацидоз. Мутації мітохондріальних ДНК визначають у зразках м’язової тканини методом полімеразної ланцюгової реакції і гібридизації in situ. Виявлення виду мітохондріальної мутації з доволі високим співвідношенням аномальних і нормальних мітохондріальних ДНК підтверджує діагноз М. х. Спостерігається резистентність до традиційних методів лікування.

Лікування мітохондріальних хвороб

Серед основних принципів лікування мітохондропатій: дотримання дієти; додаткове введення кофакторів, що беруть участь в ензимних реакціях енергетичного обміну (тіамін, рибофлавін, нікотинамід, ліпоєва кислота, біотин, карнітин); призначення препаратів, здатних здійснювати функцію перенесення електронів у дихальному ланцюзі (вітаміни К₁ і К₃, аскорбінова кислота); зменшення лактат-ацидозу шляхом стимуляції активності мітохондріальних ферментів (дихлорацетат, 2-хлорпропіонат); попередження киснево-радикального ушкодження мітохондріальних мембран (аскорбінова кислота, вітамін Е); симптоматичне лікування (штучна вентиляція ле­­гень, перитонеальний діаліз, гемотрансфузії, внутрішньовенне введення розчинів соди тощо); відмова від препаратів і процедур, здатних інгібувати енергетичний метаболізм (препарати вальпроєвої кислоти, барбітурати, хлорамфенікол).

Завантажити статтю