Молекулярна онкогенетика

МОЛЕКУЛЯ́РНА ОНКОГЕНЕ́ТИКА – розділ молекулярної генетики, що вивчає вплив спадкових факторів на механізми канцерогенезу, а також засоби корекції процесу реалізації генетичної інформації для зупинки зростання злоякісних новоутворень. Рак як хвороба відомий з давніх часів, але його зв’язок з генет. змінами виявлено лише на поч. 20 ст. після відкриття в 1910 вірусу саркоми Рауса в курей (Нобелів. премія, 1966). Вплив вірусу на тканини людини призводить до злоякіс. трансформації клітин. Вірус саркоми Рауса — РНК-ре­тровірус, тобто на матриці РНК за допомогою зворот. транскриптази синтезується ДНК, що вбудовується в геном клітини-господаря. За це відкриття амер. вчені Г. Темін і Д. Балтімор удостоєні Нобелів. премії (1975). Наприкінці 1970-х рр. із вірусу саркоми курки виділено перший онкоген (ген, що спричиняє і підтримує злоякісність) — v-src. Згодом відкрито онкогени вірусів саркоми Гарві і Кірстена — HRAS і KRAS, що кодують ферменти ГТФази: H-Ras і K-Ras. Ці відкриття стали фундаментом теор. М. о. Також наприкінці 1970-х рр. М. Бішоп і Г. Вармус з Каліфорній. університету (США) виявили перший людський онкоген, варіант гена Src (c-src), дуже схожий на вірус. v-src, що спричиняє саркому Рауса. Це відкриття також відзначено Нобелів. премією (1989). Мутації в клітин. протоонкогенах зустрічаються в багатьох карциномах людини. Протоонкогени — нормал. гени людини, що у випадку мутації або підвищення рівня експресії перетворюються на онкогени. Нині відомо понад 100 онкогенів людини. Ще одна група генів, що відіграє важливу роль в утворенні пухлин, — гени-супресори. Їхня інактивація призводить до запуску пухлин. процесів. Один із найважливіших генів-супресорів TP53 відкрив 1979 британ. імунолог Д. Лейн. Його продукт, білок p53, має понад 200 генів-мішеней, з якими він взаємодіє та регулює безліч клітин. функцій, порушення яких призводять до виникнення раку. Мутації в гені p53 спричиняють синдром Лі–Фраумені (у людини в ранньому віці розвивається відразу безліч різновидів раку, зокрема рак молоч. залози, крові та мозку). Мутантні алелі гена p53 залучені до розвитку прибл. 50 % усіх типів пухлин людини. Після відкриття ще одного гена-онкосупресора — ретинобластоми RB у 1986 розпочалася ера практ. М. о. У наступ. дослідж. встановлено, що втрата активності гена RВ спричиняє не тільки розвиток ретинобластоми, а й ін. різновидів пухлин. Гени-онкосупресори TP53 і RB у нормал. клітинах перешкоджають запуску їх мітотич. поділу. Роботу цих генів уперше продемонстрували онкологи Б. Фоґельштейн і К. Кінцлер з Університету ім. Дж. Гопкінса (США). Встановлено, що до початку злоякіс. процесу має відбутися як мінімум кілька мутацій у пухлино-асоційов. генах. Нині відомо, що при різних онкол. захворюваннях виникають мутації в сотнях генів, що пов’язані з репарацією ДНК, запаленням, імун. відповіддю, метаболізмом, клітин. циклом, імморталізацією, ангіогенезом, адгезією, апоптозом, генет. та епігенет. регуляцією, а також із забезпеченням цілісності геному — весь цей комплекс проблем вивчає М. о. Порушення репарації ДНК при злоякіс. новоутвореннях пов’яза­ні, зокрема, з генами-супресорами BRCA1 і BRCA2. Ген BRCA1 був картований 1990 амер. вченою М.-К. Кінґ. У жінок мутації в цих генах (BRCA1 та BRCA2) провокують більшість випадків раку молоч. залози та спадк. раку яєчників. У чоловіків з мутаціями гена BRCA1 спостерігається підвищення частоти раку передміхурової залози у 6 разів. Серед генів-супресорів важливу роль також відіграє ген PTEN. Білок, який він кодує, пригнічує метаболізм пухлин. клітин та зростання пухлини. Нині відомо кілька десятків генів-супресорів. Новий етап розвитку М. о. пов’я­заний з появою можливості секвенування всього генома людини. 2008 опубліковано результати повного секвенування першого ракового генома. Хоча виконання програми «Атлас онкологічного генома» та проекту «Геном людини» допомогло глибше зрозуміти генет. природу раку, але не дало бажаного ефекту в практ. онкології через велику гетерогенність генет. змін у різних пухлинах. Однак вдалося виявити низку генів-мішеней для розроблення препаратів-інгібіторів для лікування онкол. захворювань. 1992 швейцар. вчений Ю. Ціммерманн синтезував «Іматиніб» — інгібітор сигнал. трансдукції (Glee­vec), що пригнічує проліферацію та індукує апоптоз лейкоз. клітин при хроніч. мієлолейкозі. 2001 він схвалений Упр. з сан. нагляду за якістю харч. продуктів і медикаментів США (FDA). «Іматиніб» залишається найуспішнішим протираковим препаратом, що ефективно інгібує гібридну тирозинкіназу BCR-ABL, однак будь-яка спонтанна мутація в гені-мішені допомагає раковим клітинам уникнути його впливу. Фундам. зміна в уявленнях М. о. пов’язана з відкриттям заг.-пух­лин. і пухлино-специф. генет. порушень. Для прийняття найточнішого й найефективнішого рішення щодо діагностики та лікування онкол. захворювань потрібно вивчити генет. й епігенет. особливості пухлини, а не тільки її локалізацію в організмі, як вважали раніше. Тому вибір стратегії й тактики лікування пацієнта повинен спиратися на результати повного аналізу його генома в зіставленні з даними щодо генет. та епігенет. аномалій пухлин. Нині всі провідні наук. центри та лаб., орієнтовані на вирішення проблем онкології, розробляють сучасні методи діагностики й лікування онкол. захворювань на основі М. о., серед них — Каролін. інститут у Швеції, Нац. інститут раку та Нац. інститут здоров’я в США, Гайдельбер. університет у Німеччині. В Україні осн. наук. центром М. о. є Молекулярної біології і генетики Інститут НАНУ (Київ). У серед. 1970-х рр. його співроб. брали участь у міжнар. програмі «Ревертаза-онкоген» (Державна премія СРСР, 1979), у 1980-х рр. — у міжнар. програмі «Геном людини» та Всесоюз. програмі «Онкогенетика». Низка укр. мед. та біол. наук. центрів, зокрема Експериментальної патології, онкології і радіобіології Інститут ім. Р. Кавецького НАНУ, Раку Національний інститут, Урології Інститут НАМНУ (усі — Київ), працюють у різних напрямах М. о.: розроблення методів діагностики, пошук генів-маркерів, створення наборів для діагностики й прогнозу захворювання, ефектив. протипухлин. препаратів тощо, а також визначення чутливості пухлин. і нормал. клітин до методів лікування.

В. І. Кашуба

завантажити статтю