Молекулярна онкогенетика

МОЛЕКУЛЯ́РНА ОНКОГЕНЕ́ТИКА — роз­діл молекулярної генетики, що ви­вчає вплив спадкових факторів на механізми канцерогенезу, а також засоби корекції процесу реалізації генетичної інформації для зупинки зро­ста­н­ня зло­якісних ново­утворень. Рак як хвороба ві­домий з давніх часів, але його звʼязок з генет. змінами виявлено лише на поч. 20 ст. після від­кри­т­тя в 1910 вірусу саркоми Рауса в курей (Нобелівська премія, 1966). Вплив вірусу на тканини людини призводить до зло­якіс. транс­формації клітин. Вірус саркоми Рауса — РНК-ре­тровірус, тобто на матриці РНК за допомогою зворот. транскриптази синтезується ДНК, що вбудовується в геном клітини-господаря. За це від­кри­т­тя амер. вчені Г. Темін і Д. Балтімор удостоєні Нобелів. премії (1975). На­прикінці 1970-х рр. із вірусу саркоми курки виділено перший онкоген (ген, що спричиняє і під­тримує зло­якісність) — v-src. Згодом від­крито онкогени вірусів саркоми Гарві і Кірстена — HRAS і KRAS, що кодують ферменти ГТФази: H-Ras і K-Ras. Ці від­кри­т­тя стали фундаментом теор. М. о. Також на­прикінці 1970-х рр. М. Бішоп і Г. Вармус з Каліфорній. університету (США) виявили перший людський онкоген, варіант гена Src (c-src), дуже схожий на вірус. v-src, що спричиняє саркому Рауса. Це від­кри­т­тя також від­значено Нобелів. премією (1989). Мутації в клітин. протоонкогенах зу­стрічаються в багатьох карциномах людини. Протоонкогени — нормал. гени людини, що у випадку мутації або під­вище­н­ня рівня екс­пресії пере­творюються на онкогени. Нині ві­домо понад 100 онкогенів людини. Ще одна група генів, що ві­ді­грає важливу роль в утворен­ні пухлин, — гени-су­пресори. Їхня ін­активація призводить до запуску пухлин. процесів. Один із найважливіших генів-су­пресорів TP53 від­крив 1979 британ. імунолог Д. Лейн. Його продукт, білок p53, має понад 200 генів-мішеней, з якими він взаємодіє та регулює без­ліч клітин. функцій, поруше­н­ня яких призводять до виникне­н­ня раку. Мутації в гені p53 спричиняють син­дром Лі–Фраумені (у людини в ран­ньому віці роз­вивається від­разу без­ліч різновидів раку, зокрема рак молоч. залози, крові та мозку). Мутантні алелі гена p53 залучені до роз­витку прибл. 50 % усіх типів пухлин людини. Після від­кри­т­тя ще одного гена-онкосу­пресора — ретинобластоми RB у 1986 роз­почалася ера практ. М. о. У на­ступ. дослідж. встановлено, що втрата активності гена RВ спричиняє не тільки роз­виток ретинобластоми, а й ін. різновидів пухлин. Гени-онкосу­пресори TP53 і RB у нормал. клітинах пере­шкоджають запуску їх мітотич. поділу. Роботу цих генів уперше продемонстрували онкологи Б. Фоґельштейн і К. Кінцлер з Університету ім. Дж. Гопкінса (США). Встановлено, що до початку зло­якіс. процесу має від­бутися як мінімум кілька мутацій у пухлино-асоці­йов. генах. Нині ві­домо, що при різних онкол. захворюва­н­нях виникають мутації в сотнях генів, що повʼязані з репарацією ДНК, запале­н­ням, імун. від­повід­дю, метаболізмом, клітин. циклом, ім­морталізацією, ангіогенезом, адгезією, апоптозом, генет. та епігенет. регуляцією, а також із забезпече­н­ням цілісності геному — весь цей комплекс про­блем ви­вчає М. о. Поруше­н­ня репарації ДНК при зло­якіс. ново­утворе­н­нях повʼяза­ні, зокрема, з генами-су­пресорами BRCA1 і BRCA2. Ген BRCA1 був картований 1990 амер. вченою М.-К. Кінґ. У жінок мутації в цих генах (BRCA1 та BRCA2) провокують більшість випадків раку молоч. залози та спадк. раку яєчників. У чоловіків з мутаціями гена BRCA1 спо­стерігається під­вище­н­ня частоти раку перед­міхурової залози у 6 разів. Серед генів-су­пресорів важливу роль також ві­ді­грає ген PTEN. Білок, який він кодує, пригнічує метаболізм пухлин. клітин та зро­ста­н­ня пухлини. Нині ві­домо кілька десятків генів-су­пресорів. Новий етап роз­витку М. о. повʼя­заний з появою можливості секвенува­н­ня всього генома людини. 2008 опубліковано результати повного секвенува­н­ня першого ракового генома. Хоча викона­н­ня про­грами «Атлас онкологічного генома» та проекту «Геном людини» допомогло глибше зро­зуміти генет. природу раку, але не дало бажаного ефекту в практ. онкології через велику гетероген­ність генет. змін у різних пухлинах. Однак вдалося виявити низку генів-мішеней для роз­робле­н­ня препаратів-інгібіторів для лікува­н­ня онкол. захворювань. 1992 швейцар. вчений Ю. Цім­мерманн синтезував «Іматиніб» — інгібітор сигнал. транс­дукції (Glee­vec), що пригнічує проліферацію та індукує апоптоз лейкоз. клітин при хроніч. мієлолейкозі. 2001 він схвалений Упр. з сан. на­гляду за якістю харч. продуктів і медикаментів США (FDA). «Іматиніб» залишається най­успішнішим протираковим препаратом, що ефективно інгібує гібридну тирозинкіназу BCR-ABL, однак будь-яка спонтан­на мутація в гені-мішені допомагає раковим клітинам уникнути його впливу. Фундам. зміна в уявле­н­нях М. о. повʼязана з від­кри­т­тям заг.-пух­лин. і пухлино-специф. генет. порушень. Для прийня­т­тя найточнішого й най­ефективнішого ріше­н­ня щодо діагностики та лікува­н­ня онкол. захворювань потрібно ви­вчити генет. й епігенет. особливості пухлини, а не тільки її локалізацію в організмі, як вважали раніше. Тому вибір стратегії й тактики лікува­н­ня пацієнта повинен спиратися на результати повного аналізу його генома в зі­ставлен­ні з даними щодо генет. та епігенет. аномалій пухлин. Нині всі провід­ні наук. центри та лаб., орієнтовані на виріше­н­ня про­блем онкології, роз­робляють сучасні методи діагностики й лікува­н­ня онкол. захворювань на основі М. о., серед них — Каролін. ін­ститут у Швеції, Нац. ін­ститут раку та Нац. ін­ститут здоровʼя в США, Гайдельбер. університет у Німеч­чині. В Україні осн. наук. центром М. о. є Молекулярної біо­логії і генетики Ін­ститут НАНУ (Київ). У серед. 1970-х рр. його спів­роб. брали участь у між­нар. про­грамі «Ревертаза-онкоген» (Державна премія СРСР, 1979), у 1980-х рр. — у між­нар. про­грамі «Геном людини» та Всесоюз. про­грамі «Онкогенетика». Низка укр. мед. та біол. наук. центрів, зокрема Екс­периментальної патології, онкології і радіобіо­логії Ін­ститут ім. Р. Кавецького НАНУ, Раку Національний ін­ститут, Урології Ін­ститут НАМНУ (усі — Київ), працюють у різних напрямах М. о.: роз­робле­н­ня методів діагностики, пошук генів-маркерів, створе­н­ня наборів для діагностики й про­гнозу захворюва­н­ня, ефектив. протипухлин. препаратів тощо, а також ви­значе­н­ня чутливості пухлин. і нормал. клітин до методів лікува­н­ня.

Завантажити статтю